Os cânceres primários e seus locais metastáticos geralmente apresentam perfis moleculares divergentes. Além disso, pode haver uma tremenda complexidade nos locais do tumor. Dados recentes sugerem que a complexidade e a heterogeneidade do tumor requerem um paradigma de medicina de precisão que vá além de monoterapias predeterminadas para combinações personalizadas.
Embora a terapia de combinação personalizada possa ser nova para a oncologia, essa abordagem foi implantada com sucesso em outras condições, sendo um excelente exemplo o vírus da imunodeficiência humana (HIV). O desenvolvimento de novos medicamentos para o HIV tornou-se tão sofisticado que uma única pílula agora engloba três ou quatro medicamentos diferentes com mecanismos de ação variados. Além disso, quando os regimes iniciais param de funcionar, provavelmente devido a mutações de resistência, os ensaios de resistência do genótipo do HIV são frequentemente realizados e podem informar ainda mais as decisões de tratamento.
É importante ressaltar que a relutância geral em se combinar medicamentos em oncologia pode ser a exceção à regra na medicina, talvez devido ao legado da era citotóxica ou da quimioterapia, onde as combinações de medicamentos potencialmente levam a um aumento na toxicidade.
De fato, as combinações de medicamentos são rotineiras na prática médica. Pacientes com câncer, que muitas vezes têm múltiplas comorbidades, e por isso utilizam a uma "polifarmácia" (definida como ≥5 medicamentos, excluindo medicamentos contra o câncer) em 33% a >80% dos casos, dependendo da coorte examinada. Portanto, os médicos prescrevem medicamentos personalizados combinações de drogas rotineiramente - exceto em oncologia. De fato, o paciente com câncer com diabetes, doença cardíaca e depressão receberá uma combinação de drogas diferente daquela com diabetes, artrite reumatóide e infecção.
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Esses tipos de respostas são chamadas de respostas "mistas". Tradicionalmente, em oncologia, esses pacientes são agrupados na categoria de doença progressiva e mudam para uma terapia sistêmica diferente ou, quando no cenário refratário e fortemente pré-tratado, são transferidos para cuidados paliativos.
No entanto, as respostas mistas podem nos dar informações importantes sobre os mecanismos de resposta e resistência e as implicações da heterogeneidade do tumor. Esses mecanismos podem ser exploráveis %u200B%u200Bpara se otimizar a terapia de linha de frente com abordagens combinadas, bem como para tratar a progressão e a resistência secundária e as próprias respostas mistas.
Os tumores malignos consistem em vários clones, cada um dos quais pode potencialmente responder de maneira diferente aos agentes terapêuticos. Uma droga pode induzir a regressão de um clone sensível, enquanto o crescimento de um clone resistente diferente pode ser facilitado, manifestando-se como resistência à terapia e progressão da doença designada.
Às vezes, o clone sensível pode se tornar resistente à terapia, talvez porque novas alterações genômicas surgem sob pressão terapêutica. Alternativamente, o clone sensível ainda pode existir, embora em estado quiescente. Se a terapia for alterada, o clone sensível pode ressurgir se permanecer latente no tumor.
Alternativamente, a pausa de um medicamento ou regime de medicamentos específico pode permitir que até mesmo um clone que se tornou resistente volte a um estado sensível, talvez por meio de adaptações epigenéticas e/ou plasticidade induzida pelo impacto da remodelação da cromatina. Além disso, cada sítio metastático pode conter clones com alterações genômicas ou outras que sejam sensíveis e resistentes à terapia que está sendo administrada.
Se existirem clones sensíveis e resistentes em locais diferentes, eles darão origem a respostas mistas, com os tumores contendo clones sensíveis diminuindo e aqueles contendo clones resistentes crescendo. Por outro lado, se clones sensíveis e de resistência coexistem dentro da mesma lesão tumoral, pode-se observar encolhimento, ou crescimento, ou resistência secundária (encolhimento seguido de crescimento) dependendo da cinética de resposta de cada um dos clones à terapia administrada.
Respostas mistas
A marca registrada da resposta mista do tumor é que alguns tumores encolhem e outros crescem, ou novos tumores aparecem. Respostas mistas podem ocorrer com frequência. Por exemplo, em um estudo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, 21,5% tiveram respostas mistas.
Outro estudo também observou que 31% desses pacientes tiveram respostas mistas. Em um relatório recente de 82 pacientes com respostas mistas, a terapia foi trocada em 30, resultando em uma taxa de resposta de 20%; a mesma terapia foi continuada em 50, sem respostas; e um agente adicional foi adicionado ao tratamento atual em 2 casos (e 1 dos 2 pacientes respondeu).
Uma teoria procura explicar as respostas mistas à luz de uma compreensão crescente da heterogeneidade clonal que pode existir entre os locais do tumor metastático. Também existe outra evidência de heterogeneidade clonal subjacente a respostas mistas. Por exemplo, em alguns tipos de tumor, a terapia local de lesões metastáticas (cirúrgica ou localmente ablativa) pode proporcionar uma vantagem significativa na sobrevida dos pacientes, como na ressecção de metástases hepáticas em câncer colorretal, metástases pulmonares em carcinomas de células renais e ressecção de tumores oligometastáticos, doença de uma variedade de cânceres.
De fato, uma considerável heterogeneidade no comportamento de crescimento de sítios metastáticos (rapidamente progressivo versus estável por períodos prolongados) ressalta diferenças biológicas e patológicas inerentes entre as metástases. Na mesma luz, pode valer a pena resequenciar sítios metastáticos resistentes ou em crescimento para adicionar um agente ou agentes adequadamente direcionados para combater essas metástases de crescimento diferencial.
O uso da moderna imunoterapia e as respostas mistas obtidas
O fenômeno das respostas mistas pode ser especialmente relevante na era da inibição do checkpoint imunológico. As respostas muitas vezes podem ser caprichosas em termos de resposta, resposta mista, progressão, pseudoprogressão, hiperprogressão e progressão oligometastática.
Resposta mista em tumores tratados com inibição do checkpoint imunológico foi observada em pacientes com melanoma metastático. Em um estudo longitudinal de longo prazo, uma grande coorte de pacientes (n = 292) que recebeu ipilimumabe e/ou nivolumabe foi incluída. Ao todo, 22% dos pacientes (n = 64) tiveram uma resposta mista; definido neste estudo como 'lesões metastáticas que regridem e progridem simultaneamente'.
Os pacientes com resposta mista também apresentaram resposta no seguimento (n = 38), tendo uma progressão no seguimento (n = 20), ou tendo uma resposta mista estável (n = 6). As respostas mistas no contexto da imunoterapia podem ter uma biologia subjacente que às vezes é distinta das respostas mistas com alvo ou quimioterapia.
Em particular, algumas respostas mistas podem ser devidas à falsa aparência de crescimento tumoral devido a uma reação inflamatória imune local, como ocorre com a pseudoprogressão. De interesse, agora foi documentado que períodos de pseudoprogressão também podem ocorrer com terapias direcionadas. Portanto, com vários tipos de terapia, mas principalmente com a imunoterapia, as respostas mistas podem refletir clones distintos em diferentes sítios tumorais ou, alternativamente, podem sugerir um processo inflamatório relacionado ao microambiente.
Retratamento após resistência secundária
É amplamente reconhecido que se uma remissão completa pode ser alcançada e a(s) droga(s) descontinuada(s), mas a doença recai mais tarde, uma segunda remissão completa, embora de duração mais curta, pode ser alcançada pela readministração do regime de tratamento original; isso é especialmente pertinente em linfomas e leucemias.
É provável que esse fenômeno ocorra porque depósitos microscópicos de tumor ou, no caso de neoplasias hematológicas, células de leucemia ou linfoma, permanecem, apesar da remissão completa macroscópica, e esses depósitos voltam a crescer após a interrupção da terapia.
Por outro lado, se o tumor responde inicialmente, mas depois cresce novamente enquanto o paciente ainda está em terapia, a situação é chamada de resistência secundária. É um dogma geral da oncologia que, na presença de resistência secundária, o retratamento é inútil. No entanto, a resistência secundária desse tipo pode ser dinamicamente análoga à remissão completa e posterior recaída, com a única diferença de que a remissão inicial foi incompleta na resistência secundária. Portanto, abordamos essa proibição de retratamento na resistência secundária através das lentes da literatura emergente, bem como do conhecimento atual da heterogeneidade do tumor.
Várias publicações contestaram o dogma de que o retratamento após resistência secundária não é útil, mostrando que, em pacientes selecionados, o retratamento após resistência secundária pode resultar em respostas repetidas. Por exemplo, um estudo piloto de 11 pacientes com uma variedade de cânceres que haviam recebido anteriormente entre duas e sete terapias descobriu que 73% deles (8/11) apresentaram doença estável por ≥24 semanas, respostas parciais ou respostas completas ao receber retratamento com base em agentes previamente aplicados.
Desses oito pacientes, dois foram retratados com o(s) mesmo(s) medicamento(s), um com a mesma classe de medicamento (inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) gefitinibe, depois inibidor do EGFR erlotinibe) e cinco receberam o mesmo medicamento em combinação com outros medicamentos. Esses pacientes apresentaram resistência secundária (resposta e resistência posterior) à terapia original, e o tempo médio entre a interrupção do tratamento original e o reinício foi de 92 semanas.
Perspectivas futuras
Tradicionalmente, os ensaios clínicos em câncer não levam em conta as variações observadas entre os cânceres dos pacientes e usam uma abordagem de mangueira de fogo, dando a todos dentro de um grupo de pacientes o mesmo medicamento por tentativa e erro.
Historicamente, os pacientes em ensaios clínicos têm sido amplamente tratados de forma genômica agnóstica, recebendo assim medicamentos que podem ou não atingir um alvo patogênico e conduzir a doença.
Nos últimos casos, esses medicamentos são considerados como "fracassados" ou limitados a nenhuma utilidade. Dentro desses ensaios clínicos usando agentes direcionados, um sinal pode ser perdido no ruído das não-respostas.
Mais recentemente, essas questões foram abordadas em ensaios baseados em biomarcadores para agentes direcionados a genes. No entanto, esses ensaios são principalmente voltados para um único agente direcionado e sua anomalia molecular cognata.
Para imunoterapia, os ensaios clínicos ainda são normalmente aplicados a populações sem biomarcador e sem análise imunológica. Levar em consideração o conceito de heterogeneidade tumoral e tentar superar esse fenômeno é fundamental. A heterogeneidade pode ocorrer entre pacientes ou dentro de um paciente.
A contabilização da heterogeneidade interpaciente pode potencialmente ser alcançada por análises mais aprofundadas do tumor e caracterização específica do paciente. Portanto, a heterogeneidade dentro de um paciente significa que combinações personalizadas podem ser cruciais para a otimização da resposta.