O uso de células T modificadas para destruir células cancerígenas tem sido bem sucedido no tratamento de alguns tipos de câncer, como leucemia e linfoma. No entanto, a terapia celular adotiva usando células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) não funcionou tão bem para tumores sólidos. Uma razão para essa falta de sucesso é que as células T visam apenas a um antígeno tumoral e, se algumas das células tumorais não expressarem esse antígeno, elas podem escapar do ataque das células T.
Pesquisadores do MIT americano descobriram agora uma maneira de superar esse obstáculo, usando uma vacina que aumenta a resposta das células CAR T e também ajuda o sistema imunológico a gerar novas células T que combatem outros antígenos tumorais. Em estudos em camundongos, os pesquisadores identificaram que essa abordagem torna muito mais provável a erradicação completa de vários tumores sólidos.
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A FDA aprovou vários tipos de terapias com células T para câncer de sangue. Esses tratamentos são baseados em células CAR T, que são projetadas para exibir receptores que podem reconhecer um antígeno específico encontrado nas células cancerígenas. A terapia celular adotiva (ACT) usando células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) revolucionou o tratamento de leucemia linfoblástica aguda de células B CD19+ recidivantes/refratárias e linfomas. No entanto, os pesquisadores apontaram ainda que a terapia com células CAR T é menos bem sucedida contra tumores sólidos.
Ao tentar adaptar esse tipo de tratamento ao glioblastoma do câncer cerebral, os pesquisadores projetaram células CAR T que visam uma versão mutante do receptor EGFR. No entanto, nem todas as células de glioblastoma expressam esse antígeno e, quando atacadas por células CAR T, algumas células de glioblastoma respondem interrompendo a produção do antígeno alvo. Os dois principais desafios no tratamento de tumores sólidos com células CAR T são que nem todos os tumores expressam o antígeno direcionado pelo CAR, enquanto a perda de antígeno pode ocorrer durante o tratamento, sugeriram os autores.
Em um estudo de 2019, Irvine e seus colegas aumentaram a eficácia das células CAR T contra o glioblastoma ao administrar uma vacina a camundongos logo após a administração das células T modificadas. Essa vacina, que carrega o mesmo antígeno visado pelas células CAR T, é absorvida pelas células imunes nos gânglios linfáticos, onde as células CAR T são expostas a ela.
Nesse estudo, os pesquisadores descobriram que o reforço da vacina não apenas ajudou as células CAR T projetadas a atacar os tumores, mas teve outro efeito inesperado, pois ajudou a gerar células T hospedeiras que visam outros antígenos tumorais. Esse fenômeno, conhecido como espalhamento de antígeno (AS), é desejável porque cria populações de células T que, trabalhando juntas, podem erradicar totalmente os tumores e impedir o crescimento do tumor.
Isso seria exatamente o tipo de coisa que poderia ajudá-lo a lidar com a heterogeneidade de antígenos de tumores sólidos, porque, se você preparar células T hospedeiras para atacar outros antígenos, elas podem entrar e matar as células tumorais que suas células T CAR não pode. No cenário da ACT, estratégias para direcionar um antígeno expresso na superfície usando células CAR T enquanto induzem respostas de células T endógenas contra antígenos tumorais adicionais seriam uma opção atraente para superar a heterogeneidade do tumor e o antígeno fuga mediada pela perda.
Para este estudo recém-relatado, os pesquisadores queriam explorar como essa resposta adicional de células T é ativada. Eles usaram o mesmo tipo de células CAR T do estudo de 2019, que são projetadas para atingir o EGFR mutante, e a mesma vacina. Camundongos tratados receberam duas doses da vacina, com uma semana de intervalo.
Os pesquisadores descobriram que nesses camundongos reforçados ocorreram alterações metabólicas nas células CAR T que aumentaram sua produção de interferon gama (IFN-γ), uma citocina que ajuda a estimular uma forte resposta imune. Isso ajuda as células T a superar o ambiente imunossupressor do tumor, que normalmente desliga todas as células T nas proximidades.
Como as células CAR T mataram as células tumorais que expressam o antígeno alvo, as células T hospedeiras (não as células CAR T modificadas) encontraram outros antígenos dessas células tumorais, estimulando essas células T hospedeiras a atingir esses antígenos e ajudar a destruir as células tumorais. Os pesquisadores descobriram que, sem a resposta das células T do hospedeiro, os tumores cresceriam novamente, mesmo que as células CAR T destruíssem a maioria das células tumorais originais. Isso aconteceu porque as células tumorais tratadas com células T CAR geralmente param de produzir o antígeno direcionado pelas células modificadas, permitindo que elas escapem dessas células.
Mecanicamente, descobriu-se que a produção aumentada de IFN-γ por células CAR T reforçadas por vacina foi um dos principais contribuintes para a EA. O CAR T reforçado com vacina promoveu o recrutamento de células dendríticas (DC) para tumores, aumentou a captação de antígeno tumoral por DCs e provocou a ativação de células T antitumorais endógenas. As DCs ativadas no tumor, por sua vez, secretam IL-12 que, juntamente com o efeito autócrino do IFN-γ, aumenta a atividade antitumoral das células CAR T, levando a um priming pronunciado de células T endógenas e indução de programas efetores aprimorados em células T endógenas. células que se infiltram nos tumores.
Os pesquisadores testaram sua abordagem em camundongos com tumores que apresentavam diferentes níveis do antígeno-alvo. Eles descobriram que mesmo em tumores onde apenas 50% das células tumorais expressavam o antígeno alvo, cerca de 25% dos tumores ainda podiam ser erradicados, por uma combinação de células CAR T e células T hospedeiras.
A taxa de sucesso foi maior para tumores com maiores níveis do antígeno alvo. Quando 80% das células tumorais expressaram o antígeno direcionado pelas células CAR T, os tumores foram eliminados em cerca de 80% dos camundongos. O IFN-γ manteve altos níveis de citotoxicidade e expressão de citocinas efetoras em células CAR T reforçadas por vacina de uma maneira intrínseca da célula. Essas funções efetoras de células CAR T aprimoradas, por sua vez, se correlacionam com o aumento da expressão de quimiocinas de recrutamento de DC em tumores, aumento da infiltração de DC, captação de antígeno tumoral e ativação de DCs intratumorais.
Os pesquisadores concentraram as pesquisas nessa primeira etapa nos tumores glioblastoma e melanoma, mas acreditam que a tecnologia também pode ser usada para combater outros tipos de câncer. Em princípio, isso deve se aplicar a qualquer tumor sólido em que você gerou uma célula CAR T que poderia atingi-lo. O IFN-γ derivado de células CAR-T desempenha um papel crítico na promoção da AS, e o reforço da vacina fornece uma estratégia clinicamente traduzível para direcionar tais respostas contra tumores sólido. Notavelmente, vacinas para células CAR T já estão sendo exploradas clinicamente, sugerindo que essa abordagem pode ser prontamente traduzida para ensaios clínicos de células CAR T.
Os pesquisadores também estão trabalhando em maneiras de adaptar a terapia com células CAR T para que ela possa ser usada para atacar tumores para os quais nenhum antígeno alvo foi identificado. A tecnologia foi licenciada para a Elicio Therapeutics americana, empresa que está trabalhando para desenvolvê-la para possíveis testes em pacientes.