Descoberto um mecanismo que resulta no aumento da agressividade do melanoma

Há algumas síndromes hereditárias que causam mutações em genes específicos e que aumentem o risco de desenvolvimento desse câncer

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Os melanomas podem se desenvolver em qualquer parte do corpo. Eles geralmente se desenvolvem em áreas que tiveram exposição ao sol, como costas, pernas, braços e rosto (foto: Pixabay/Reprodução )


O melanoma, o tipo mais grave de câncer de pele, se desenvolve nas células (melanócitos) que produzem melanina - o pigmento que dá cor à pele.  O melanoma também pode se formar nos olhos e, raramente, no interior do corpo, como no nariz, ânus, vulva ou na boca e garganta.

A causa exata de todos os melanomas não é clara, mas a exposição à radiação ultravioleta (UV) da luz solar ou lâmpadas de bronzeamento e camas aumenta o risco de desenvolver melanoma.  Limitar sua exposição à radiação UV pode ajudar a reduzir o risco de melanoma.
 
 
Há algumas síndromes hereditárias que causam mutações em genes específicos e que aumentem o risco de desenvolvimento desse câncer. 

O risco de melanoma parece estar aumentando em pessoas com menos de 40 anos, especialmente mulheres.  Conhecer os sinais de alerta do câncer de pele pode ajudar a garantir que as alterações cancerosas sejam detectadas e tratadas antes que o câncer se espalhe.  O melanoma pode ser tratado com sucesso se for detectado precocemente.

Os melanomas podem se desenvolver em qualquer parte do corpo.  Eles geralmente se desenvolvem em áreas que tiveram exposição ao sol, como costas, pernas, braços e rosto.

Os melanomas também podem ocorrer em áreas que não recebem muita exposição ao sol, como as solas dos pés, as palmas das mãos e as unhas.  Esses melanomas ocultos são mais comuns em pessoas com pele mais escura.

Os primeiros sinais e sintomas de melanoma geralmente são:

- Uma mudança em uma pinta ou verruga existente
- O desenvolvimento de um novo crescimento pigmentado ou de aparência incomum em sua pele
 
O melanoma nem sempre começa como uma pinta. Também pode ocorrer na pele de aparência normal. Para ajudá-lo a identificar características de pintas incomuns que podem indicar melanomas ou outros cânceres de pele, pense nas letras ABCDE:

 - A é para forma assimétrica.  Procure por pintas com formas irregulares, como duas metades de aparência muito diferente.
 - B é para borda irregular.  Procure por pintas com bordas irregulares, entalhadas ou recortadas - características de melanomas.
 - C é para mudanças na cor.  Procure por crescimentos que tenham muitas cores ou uma distribuição desigual de cores.
 - D é para o diâmetro.  Procure por um novo crescimento em uma pinta maior que 1/4 de polegada (cerca de 6 milímetros).
 - E é para evoluir.  Procure mudanças ao longo do tempo, como uma pinta que cresce em tamanho ou que muda de cor ou forma.  As pintas também podem evoluir para desenvolver novos sinais e sintomas, como nova coceira ou sangramento.

A genética pode explicar a agressividade do melanoma 


Uma mutação em um gene envolvido na remodelação da cromatina está associada ao melanoma agressivo, de acordo com um novo estudo que combinou dados in vitro e de modelos animais. O gene, ARID2, faz parte do complexo switch/sacarose não fermentável (SWI/SNF), que manobra estruturas celulares chamadas nucleossomos para tornar o DNA celular acessível.  Cerca de 20% dos cânceres humanos têm uma mutação no complexo SWI/SNF.

No novo estudo, publicado no Cell Reports, os pesquisadores relataram que a subunidade ARID2 foi mutada em cerca de 13% dos pacientes com melanoma identificados através do Atlas do Genoma do Câncer.

Mutações ARID2 foram encontradas em lesões precoces de melanoma, que os autores sugeriram que podem desempenhar um papel na disseminação precoce de células cancerígenas.  Outros estudos mostraram mutações SWI/SNF, incluindo mutações ARID2, em metástases de melanoma, especialmente no cérebro.

Os pesquisadores também encontraram uma regulação positiva das vias sinápticas em células de melanoma, bem como no Atlas do Genoma do Câncer, que também sugere um papel potencial da perda de ARID2 na metástase ou no cérebro, uma vez que a ativação sináptica em células cancerígenas demonstrou influenciar em outros lugares.  migração celular e sobrevivência no cérebro.

Os pesquisadores estão ansiosos por estudos futuros que melhor investiguem o papel destas alterações moleculares encontradas, a fim de melhor desenvolverem tratamentos mais efetivos para pacientes com melanoma.

 O complexo SWI/SNF inclui um subcomplexo que tem como alvo sequências de DNA específicas ou domínios de leitura de cromatina.  Existem várias versões do subcomplexo de segmentação, mas duas das mais frequentes são BAF e PBAF.  A subunidade mais comumente mutada no melanoma é ARID2, que faz parte do PBAF, e contém uma região rica em AT responsável por interações de DNA não específicas de sequência.  Há evidências de que desempenha um papel na supressão tumoral.  Em tumores de camundongos, a depleção de ARID2 está associada ao aumento da sensibilidade à inibição e destruição do checkpoint imunológico pelas células T.

Para entender melhor o papel do ARID2 na supressão tumoral, os pesquisadores usaram o CRISPR-Cas9 para criar a deficiência de ARID2 em uma linhagem celular de melanoma metastático humano conhecido.  Eles descobriram que havia acessibilidade reduzida à cromatina e expressão gênica associada entre alguns PBAF e regiões compartilhadas ocupadas por BAF-PBAF.  Houve também maior acessibilidade à cromatina e expressão gênica em regiões ocupadas por BAF, e essas alterações foram associadas à agressão tumoral.  Em camundongos, eles levaram à metástase de órgãos distais.

Este mecanismo parece ser conservado entre diferentes linhagens celulares de melanoma, mas os alvos transcricionais desregulados foram diferentes dependendo dos fatores de transcrição dominantes na linhagem celular.  Isso sugere que o efeito da mutação ou perda de ARID2 pode ser diferente dependendo do estágio de progressão do melanoma ou do nível de invasividade.  Como o melanoma compreende populações de células heterogêneas e transcricionalmente distintas, prevemos estudos futuros utilizando metodologias de célula única para entender melhor os efeitos diferenciados da perda de ARID2 dentro de subpopulações de células em tumores de melanoma humano. 

O estudo, entretanto, é ainda limitado pelo fato de que nem todas as mutações ARID2 levam à perda completa de proteína e podem levar a complexos aberrantes.