O conhecido ditado popular "é melhor prevenir do que remediar" é uma verdade incontestável, principalmente quando se trata do câncer. Pois temos uma excelente notícia no horizonte: uma das primeiras vacinas para a prevenção de câncer colorretal e outros cânceres em pacientes com alto risco genético para essas malignidades deve iniciar seu teste de segurança e imunogenicidade ainda no primeiro trimestre de 2022.

Embora ainda em fase preliminar, o ensaio clínico testará uma vacina baseada em neoantígenos (proteínas que se formam nas células malignas devido à presença de certas mutações do DNA tumoral, e que podem desempenhar um papel importante na resposta imunológica contra estas células) as que atuariam na prevenção de tumores relacionados à síndrome de Lynch, uma doença hereditária que traz aos portadores um risco de 70%-80% ao longo da vida de desenvolvimento do câncer colorretal. A síndrome de Lynch também aumenta o risco para câncer endometrial (do corpo uterino) e vários outros tipos de câncer, geralmente antes dos 50 anos de idade.

Desenvolvida pela Nouscom, uma startup de vacinas contra o câncer com sede na Suíça, o imunizante contém 209 neoantígenos específicos para o câncer. Os investigadores esperam com ele preparar o sistema imunológico para provocar uma resposta imunológica poderosa em indivíduos com a síndrome de Lynch, e muito antes de o câncer se desenvolver no organismo dos portadores desta doença genética.

Os neoantígenos são expressos apenas em tecidos pré-malignos ou malignos, como nas neoplasias associadas à síndrome de Lynch. O uso de neoantígenos fornece uma abordagem de precisão muito procurada na prevenção e terapia do câncer. A esperança é que essa abordagem torne tumores específicos vulneráveis, ou mais visíveis ao ataque do sistema imunológico, enquanto poupa células não malignas e saudáveis.

Estudos pré-clínicos em modelos de camundongos que imitam a síndrome de Lynch e estudos clínicos em andamento em pessoas com doença avançada sugerem que esse tipo de vacina possa funcionar adequadamente. Os portadores da síndrome de Lynch expressam neoantígenos únicos que estimulam a resposta imune. Estratégias alternativas de vacinas de prevenção usam antígenos associados a tumor também encontrados em níveis baixos em tecidos saudáveis, como MUC1, que está presente em muitos adenocarcinomas, ou HER2 em cânceres de mama.

O que torna a síndrome de Lynch mais adequada a uma vacina é que os neoantígenos expressos por tumores nessa condição são previsíveis. Mas as perguntas ainda a serem respondidas incluem: quais neoantígenos geram a resposta imunológica mais forte; quantos neoantígenos podem ser necessários para atingir um efeito anticâncer; e quais são compartilhados por diferentes indivíduos. Os cientistas consideram essa informação essencial para o eventual desenvolvimento de vacinas prontas para uso, que estariam amplamente disponíveis para muitos indivíduos com vulnerabilidades hereditárias ao desenvolvimento do câncer.

Estima-se que 1,1 milhão de pessoas nos Estados Unidos são afetadas apenas pela síndrome de Lynch. Embora o teste genético possa detectar prontamente a síndrome, as opções preventivas são poucas: exames de colonoscopia frequentes, cirurgia de redução de risco (no caso a remoção do intestino grosso, útero ou ovários) ou um uso de aspirina em baixa dosagem. Uma vacina preventiva viável, no entanto, forneceria uma alternativa significativa para aqueles que enfrentam uma predisposição genética para muitos cânceres da síndrome, alguns dos quais não há atualmente nenhuma estratégia de prevenção.

Se essa estratégia for bem-sucedida, a mesma poderá funcionar em outras síndromes de câncer relacionadas, em que erros genéticos hereditários ou aleatórios impedem a capacidade natural do corpo de reparar erros no DNA à medida que as células copiam sua informação genética. Na síndrome de Lynch, a perda da capacidade de corrigir erros durante a cópia do DNA, conhecida como deficiência de reparo de incompatibilidade, surge de mutações em um dos cinco genes responsáveis por esse auto-controle celular: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 e o EPCAM. Mutações em qualquer um deles podem causar erros em curtos trechos de repetições de DNA, chamados microssatélites, levando à instabilidade dos microssatélites (MSI).

MSI, quando os loci de MS estão localizados na região codificadora de um gene, pode causar interrupção no fluxo normal de informação genética. O defeito resultante é visto em quase todos os cânceres da síndrome de Lynch. Além disso, defeitos semelhantes no reparo de incompatibilidade e MSI ocorrem em cerca de 15% de todos os cânceres colorretais.

No próximo ensaio de vacina, os participantes terão qualquer uma das cinco mutações genéticas relacionadas a Lynch. Se a vacina funciona melhor em indivíduos com um tipo de erro genético hereditário em detrimento de outro, isso será abordado nos desfechos secundários do estudo. Entretanto, dado que esses genes parecem agir sinergicamente, uma diferença significativa na resposta parece improvável. Além disso, o amplo espectro de neoantígenos incluídos na vacina pode ajudar a induzir uma ampla resposta imunológica.

O cronograma proposto para a vacina Nouscom inclui duas injeções - uma injeção inicial, seguida de um reforço. O sistema de entrega da vacina no organismo se assemelha a um tipo de "cavalo de Tróia", pois um derivado de um vírus transporta a grande carga de neoantígeno para as células imunológicas do corpo. Ainda não está definido se um sistema de entrega diferente pode funcionar melhor. Mas pesquisas sobre outras abordagens já estão em andamento.

No geral, no estudo de fase 1 para segurança e imunogenicidade, os pesquisadores prevêem a vacinação de cerca de 43 indivíduos com diagnóstico de síndrome de Lynch, os quais serão recrutados nos centros MD Anderson Cancer Center, City of Hope e Fox Chase Cancer Center, nos EUA. Dependendo dos resultados do ensaio, a vacina posteriormente será então testada em uma população maior.

A esperança vem do laboratório

Um estudo pré-clínico publicado recentemente sugere que os pesquisadores podem estar no caminho certo. Ele demonstrou que o emprego de vacinas com potentes neoantígenos tumor-específicos pode prevenir ou retardar o câncer - pelo menos em camundongos.

Os testes foram realizados com quatro versões de neoantígenos relacionados à síndrome de Lynch cuidadosamente selecionados e os resultados obtidos reduziram pela metade o número de tumores intestinais vistos detectados nos camundongos e melhoraram a sobrevida de 240 dias para 380 dias, em comparação com o animais não vacinados. Os investigadores igualmente observaram uma redução significativa na carga tumoral dos camundongos tratados.

Por isso, devemos aguardar com muita expectativa e esperança os resultados dos ensaios clínicos definitivos desta nova vacina pois, se positivos, abrirão o caminho tão sonhado da prevenção personalizada do câncer.