Saúde Plena

Padrões de alterações no DNA podem oferecer pistas sobre causas do câncer


Ao vasculhar centenas de milhões de mutações escondidas nos genomas de mais de 12 mil tumores, os pesquisadores identificaram padrões de alterações no DNA que podem oferecer pistas sobre as causas genéticas e ambientais do câncer.


O estudo, publicado na Science em 21 de abril desse ano, é o maior do gênero. Ele adiciona dezenas de entradas ao crescente catálogo de "assinaturas mutacionais" que acompanham o câncer e podem, em alguns casos, nos ajudar a selecionar os melhores tratamentos para os pacientes.

O novo trabalho revelou padrões mutacionais raros que não poderiam ter sido colhidos a partir de conjuntos de dados menores. E isso só foi possível porque o sequenciamento foi feito em toda a extensão do genoma (o chamado sequenciamento genômico completo ou WGS).

Por isso, pôde-se identificar um conjunto mais completo de assinaturas mutacionais e essas novas assinaturas poderão nos revelar todo o processo de carcinogênese, ou seja, como e porque esses tumores foram criados.

Um genoma de câncer é muitas vezes um amálgama distorcido de milhares de mutações genéticas. A tecnologia de sequenciamento do genoma completo (WGS) torna possível realizar análises abrangentes do genoma do câncer, que podem descobrir combinações características de mutações que contribuíram para um câncer específico. Esses padrões de mutação, ou assinaturas mutacionais, podem descrever os processos mutacionais que levaram ao desenvolvimento do tumor.


Os resultados do estudo revelaram dezenas de assinaturas mutacionais não relatadas anteriormente, incluindo assinaturas raras específicas de tumor. As descobertas não apenas introduzem o conceito de assinaturas mutacionais comuns versus raras em cada tipo de câncer, mas também destacam como essas informações podem ser usadas para aprimorar tratamentos e diagnósticos personalizados de câncer.

As "pegadas" das mutações
Uma célula cancerosa individual pode conter centenas de milhares de mutações, às vezes mais de um milhão, mas apenas algumas delas contribuirão diretamente para o desenvolvimento de um tumor. Assim são denominadas de "mutações direcionadoras".

Durante anos, os pesquisadores pesquisaram dados genômicos em busca desses condutores de câncer, na esperança de que pudessem apontar para novas terapias. Entretanto, a grande maioria das mutações não é "direcionadora", mas sim "espectadora" ou "de passagem", mas mesmo essas também podem ser informativas.


Alguns agentes causadores de câncer criam padrões característicos de alterações no DNA. A luz ultravioleta, por exemplo, pode fazer com que uma base de DNA, ou "letra", chamada citosina, seja substituída por outra chamada timina em determinados locais do genoma.

Tais alterações são frequentemente encontradas em melanomas. Esses padrões de mutações podem ser comparados a pegadas em uma praia de areia. As pegadas podem parecer aleatórias, mas não são - elas estão ocorrendo por um motivo muito particular. É como a nossa capacidade, por analogia, de distinguir um ser humano de um animal, um cachorro de um pássaro, até um adulto de uma criança e se eles estiverem andando ou correndo.

O maior estudo de assinaturas mutacionais relatado anteriormente foi publicado em 2020 e analisou cerca de 5 mil sequências de genoma completo de amostras de tumores coletadas em um esforço internacional.

No novo estudo, a equipe analisou mais de 12 mil genomas de câncer coletados pelo Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido como parte do Projeto Genomics England 100.000 Genomes. Os pesquisadores então usaram conjuntos de dados publicados anteriormente para verificar suas descobertas.


Isso envolveu o desenvolvimento de novas ferramentas analíticas e um algoritmo capaz de lidar com centenas de milhares de mutações. O estudo - que incluiu amostras de 19 tipos de tumores - rendeu dezenas de pegadas mutacionais anteriormente desconhecidas, algumas das quais podem ser rastreadas até defeitos em métodos celulares específicos para reparar o DNA.

Os pesquisadores provavelmente já encontraram todas as assinaturas mutacionais mais comuns. Parece improvável que os principais processos sejam perdidos nesse momento. Mas a busca por assinaturas raras que ocorrem em menos de 1% dos tumores em um determinado órgão provavelmente continuará à medida que os projetos de genoma do câncer florescerem em todo o mundo.

Além de procurar outras assinaturas mutacionais, os autores esperam poder rastrear as origens das mais misteriosas que ainda não foram associadas a um evento causador de câncer. Eles também querem investigar outros tipos de alteração genética: o estudo atual se concentra em alterações entre uma e três letras de DNA, mas as sequências de DNA também podem ser excluídas, inseridas ou rearranjadas em pedaços maiores.

A esperança é que esses estudos acabem levando a tratamentos de câncer adaptados a pessoas individualmente e de forma personalizada, o que é chamado de Oncologia de Precisão.