Embora os novos casos da maioria dos tipos de câncer tenham caído na última década nos países desenvolvidos, os casos do tipo mais comum de câncer de fígado, o carcinoma hepatocelular (CHC), estão aumentando. Até recentemente, a principal causa de CHC era a infecção pelo vírus da hepatite C. Embora a infecção por hepatite C ainda cause muitos casos de CHC, o maior contribuinte para o recente aumento de casos é uma condição chamada esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que pode progredir para CHC.
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que ocorre quando a gordura se acumula no fígado (esteatose), pode levar à NASH, uma condição hepática mais grave caracterizada por inflamação e tecido cicatricial.
Em um novo estudo financiado pelo Instituto Nacional de Câncer dos EUA (NCI), os pesquisadores identificaram recentemente uma proteína que poderia potencialmente ser direcionada para prevenir a NASH e o câncer de fígado: a β2-especrina.
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Os pesquisadores também mostraram que poderiam tratar camundongos normais com moléculas de RNA para reduzir a quantidade de β2-especrina em seus fígados. O tratamento com RNA preveniu a NASH em camundongos com fígado saudável e a reverteu em camundongos que já haviam desenvolvido a doença.
Estima-se que aproximadamente 25% dos adultos em todo o mundo tenham DHGNA, com taxas que variam de acordo com o país. Portanto, se uma droga segura bloqueadora da β2-especrina puder ser desenvolvida para uso em humanos, a NASH consequentemente pode ser prevenida ou revertida.
Doença hepática gordurosa não alcoólica e câncer de fígado
A NAFLD é caracterizada por um acúmulo de gordura no fígado. Embora as pessoas com DHGNA tenham maior risco de outros problemas de saúde, como doenças cardiovasculares, elas geralmente não têm problemas graves no fígado.
Inicialmente, a NAFLD é simplesmente um acúmulo de grânulos de gordura nas células hepáticas. A condição pode ser controlada, ou mesmo revertida, com exercícios e mudanças na dieta de uma pessoa. Pessoas com obesidade estão em maior risco de desenvolver DHGNA.
A obesidade é muito comum e acomete atualmente um terço da população mundial. E acredita-se que até 90% das pessoas com obesidade grave tenham DHGNA. Em alguns casos, a DHGNA progride para uma condição mais grave chamada esteato-hepatite não alcoólica ou NASH. Em pessoas com NASH, um acúmulo de gordura causa inflamação e fibrose do fígado, onde o tecido cicatricial se acumula no fígado.
Em alguns casos, a NASH pode resultar em cirrose hepática, uma forma mais grave de fibrose. E as pessoas com NASH têm potencial para desenvolver o câncer de fígado. Embora não esteja claro o que causa a transição, até 12% das pessoas com NASH desenvolvem o HCC.
O papel de uma outra proteína: o TGF-β
Estudos anteriores sugeriram que uma outra proteína chamada TGF-β pode estar envolvida nessa progressão. O TGF-β pode suprimir ou promover o crescimento de muitos tipos de tumores, dependendo do contexto, pois evita que as células normais se tornem cancerosas, mas por outro lado pode promover a metástase des células tumorais já estabelecidas.
Adicionalmente, o TGF-β é conhecido por promover especificamente a fibrose. E é realmente a gravidade da fibrose que prediz se as pessoas com NASH terão câncer, e o TGF-β desempenha um grande papel na formação da fibrose.
Os investigadores decidiram então examinar mais de perto a β2-especrina, porque ela organiza outras proteínas na via de comunicação celular orquestrada pelo TGF-β. De fato, um estudo anterior descobriu que as células cancerígenas não reagiam à atividade do TGF-β como esperado quando a β2-especrina estava ausente.
Prevenção de doença hepática gordurosa e câncer de fígado em camundongos
Para investigar se a β2-especrina promove NAFLD ou NASH, o doutor Rao e sua equipe compararam os fígados de camundongos geneticamente modificados para não ter a proteína em suas células hepáticas com os de camundongos normais. Os camundongos geneticamente modificados não pareciam ter função hepática prejudicada, apesar da falta de β2-especrina. Como a β2-especrina é encontrada em quase todas as células, os pesquisadores esperavam que fosse crucial para a função celular.
Os investigadores então passaram a alimentar os camundongos com uma das duas dietas conhecidas por causar NAFLD e NASH: uma dieta rica em gordura ou uma "dieta ocidental". A dieta ocidental demonstrou realmente reproduzir a NASH humana em camundongos, pois apresenta um teor de gordura e de carboidratos diferente da dieta rica em gordura. Embora a dieta ocidental tenha um menor teor de gordura, foi demonstrado que a mesma também causa NASH.
Quando alimentados com qualquer uma dessas dietas causadoras de doenças, os camundongos que não tinham β2-especrina em seus fígados não desenvolveram NASH, enquanto os camundongos normais o fizeram. Os camundongos geneticamente modificados também ganharam menos peso e tinham menos gordura corporal.
A perda de β2-especrina de seus fígados preveniu a NASH - mas também preveniu o câncer de fígado? Para descobrir, os pesquisadores precisaram mudar seus métodos. Mesmo em camundongos normais, o HCC não ocorre com frequência suficiente para se testar se a remoção da β2-especrina pode prevenir o câncer.
Para acelerar o aparecimento do câncer nos camundongos, os pesquisadores induziram o HCC com uma substância química chamada DEN. Camundongos normais tratados com DEN desenvolveram tumores no fígado, mesmo quando alimentados com uma dieta padrão.
Em comparação com camundongos normais, quando os camundongos sem β2-especrina em seus fígados foram tratados com DEN, eles tiveram muito menos tumores hepáticos e os tumores que se formaram foram menores em média.
A equipe também foi capaz de prevenir e tratar NASH em camundongos normais visando a β2-especrina. Para isso, eles projetaram moléculas de RNA, conhecidas como pequenos RNAs interferentes (siRNA), que poderiam reduzir a quantidade de β2-especrina produzida nas células. Os camundongos tratados com siRNA e depois alimentados com uma dieta rica em gordura ganharam menos peso e tinham menos gordura corporal do que os camundongos que não foram tratados.
Além disso, quando os camundongos que já haviam desenvolvido NASH após serem alimentados com uma dieta ocidental foram tratados com o siRNA, sua doença melhorou, conforme medido pelos níveis mais baixos de gordura e açúcar no sangue.
Para avaliar melhor se suas descobertas em camundongos podem se aplicar a humanos, os pesquisadores então se voltaram para um modelo NASH diferente - uma mistura de células hepáticas humanas, células imunológicas e células de suporte em uma estrutura 3-D. Este modelo de cultura 3-D imita mais de perto um fígado humano do que apenas células hepáticas em cultura.
As culturas 3-D tratadas com siRNA de espectrina β2 apresentaram menos das características tipicamente observadas no fígado de uma pessoa com NASH, incluindo a atividade de vários genes, do que as culturas 3-D tratadas com um tratamento de controle. Não foi possível para os pesquisadores dizer se o câncer foi prevenido neste modelo, já que as culturas 3-D não formam tumores.
Trazendo medicamentos direcionados à β2-especrina para a clínica
Uma grande questão agora é se a terapia de siRNA para NASH poderia ser útil em humanos. Um medicamento siRNA já foi aprovado pela Food and Drug Administration para tratar outra forma de doença hepática chamada porfiria.
Mas ainda há muitos passos a serem seguidos antes que uma droga de siRNA como a usada neste estudo possa ser usada para tratar pessoas com NAFLD ou NASH. Embora os camundongos usados %u200B%u200Bem seu estudo pareçam absolutamente bem são necessários mais estudos de segurança antes que os estudos em humanos possam ser conduzidos.
E enquanto o direcionamento da β2-espectrina com siRNA protegeu camundongos do câncer quimicamente induzido, e também preveniu e tratou a DHGNA em camundongos, resta saber se tal droga preveniria o HCC em humanos com NASH. Há também questões em aberto sobre a maneira precisa pela qual a β2-especrina promove NAFLD.
A equipe de pesquisa também está interessada em identificar as partes específicas da proteína β2-especrina que são responsáveis %u200B%u200Bpela promoção da NAFLD. Esta informação poderia potencialmente ser usada para desenvolver um fármaco de pequena molécula para bloquear esta atividade da β2-especrina.
Este estudo também pode ter um impacto na compreensão dos cientistas sobre a DHGNA e o câncer de fígado como um todo.
Este é o ponto de partida para entender o papel da via TGF-β na transição de NASH para câncer de fígado. Os mecanismos identificador até aqui parecem ser apenas a ponta do iceberg.