Destaques do Congresso da AACR 2021: Parte III

Mudanças na dieta e do nosso ritmo circadiano podem afetar o aparecimento e o desenvolvimento do câncer

Zac Durant/Unsplash
(foto: Zac Durant/Unsplash)

O que uma pessoa come e quando come pode ser um diferencial durante a terapia do câncer e também para sua prevenção. A relevância dessa relação se confirma pelo assunto ter sido abordado por três palestrantes durante um Simpósio da Associação Americana de Pesquisa do Câncer, parte da programação AACR 2021. Estudos pré-clínicos e testes relacionando metabolismo e tumores foram apresentados.

Mutações do gene CRY2 associadas a tumor

Katja A. Lamia, PhD, do Scripps Research Institute, discutiu o trabalho de seu laboratório tentando entender as conexões moleculares entre os relógios circadianos (período de cerca de 24 horas sobre o qual o ciclo biológico de quase todos os seres vivos se baseia) e o câncer. Estudos indicam que a interrupção dos ritmos circadianos aumenta o risco de câncer, mas os pesquisadores estão nos estágios iniciais de decifrar os mecanismos que podem levar a novas abordagens terapêuticas.

Lamia observou que muitos laboratórios na última década estabeleceram conexões moleculares entre as proteínas do relógio circadiano e as vias de carcinogênese. Foram descobertos alguns moduladores químicos de moléculas pequenas de diferentes proteínas do relógio circadiano, incluindo o regulador circadiano criptocromo 1 (CRY1) e o criptocromo circadiano regulador 2 (CRY2). O laboratório de Lamia se concentrou nas proteínas CRY porque elas evoluem a partir de enzimas de reparo de DNA ativadas por luz ultravioleta.

Mutações do tipo missense de CRY, S532L e D347H, têm um grande impacto no crescimento celular, mas parecem ter impactos diferentes nas funções moleculares. Conforme comentado por Lamia, quando usamos a análise de enriquecimento de conjunto de genes, descobrimos que havia uma supressão impressionante de genes-alvo P53 nas células que expressam qualquer uma dessas mutações missense CRY2. Claramente, isso tem o potencial de ter um grande impacto no crescimento celular. Não sabemos os mecanismos pelos quais essas mutações parecem suprimir o P53.

Alimentação com restrição de tempo

Um estilo de vida errático pode perturbar os ritmos circadianos e levar a muitas doenças crônicas, incluindo um risco aumentado de câncer. Um componente-chave disso é comer independentemente da hora do dia ou da noite. Satchidananda Panda, PhD, do Salk Institute for Biological Studies, disse que a alimentação com restrição de tempo (TRF) é uma forma de os ritmos circadianos se protegerem e, em alguns casos, possivelmente reverterem o risco de doenças.

Em modelos feitos com camundongos, um grupo teve acesso ilimitado à comida e o outro grupo teve restrição de tempo em uma janela de não mais de 10 horas. O grupo com restrição de tempo, apesar de ter tido a mesma ingestão calórica e qualidade do outro grupo, ficou mais protegido da obesidade, diabetes e doenças metabólicas.

Panda também observou que o grupo TRF estava completamente protegido da doença do fígado gorduroso, com mitocôndrias significativamente mais saudáveis %u200B%u200Bno fígado dos camundongos, enquanto o outro grupo apresentava ruptura das mitocôndrias. Panda também discutiu resultados de estudos não publicados que mostram que alguns efeitos do TRF são específicos do sexo. O TRF protege camundongos machos do ganho de peso e diminui o tecido adiposo, mas não era o mesmo para camundongos fêmeas. Mas ambos os camundongos machos e fêmeas viram prevenção de depósitos excessivos de gordura no fígado, além de melhorias na insulina de jejum, tolerância à glicose e mortalidade induzida por lipopolissacarídeos.

Conforme a pesquisadora, isso é algo para se manter em mente ao fazer alguns dos experimentos de restrição de tempo em humanos para testar se a mudança na perda de peso é desproporcionalmente menor do que os benefícios metabólicos que esperamos. Alguns dos estudos em humanos relataram que a extensão dos benefícios metabólicos sob o TRF é muito mais do que a perda de peso.

Benefícios da dieta sem carboidratos

Joshua D. Rabinowitz, MD, PhD, do Instituto Lewis-Sigler e Departamento de Química da Universidade de Princeton, falou sobre seu trabalho, que avalia se uma dieta cetogênica (sem carboidratos) pode retardar o crescimento do tumor.

Os tumores usam o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e também dependem de suas mitocôndrias, mas dependem menos do TCA do que os tecidos normais, disse Rabinowitz. Em tecidos normais, a produção de moléculas de ATP (adenosina trifosfato - principal forma de energia química) a partir de carboidratos é desacoplada do catabolismo de glicose. Rabinowitz disse que, quando as células precisam proliferar, elas ativam a capacidade de captar glicose, mas, quando não precisam proliferar, nem sempre consomem glicose.

Os tumores podem exigir ATP glicolítico, o que pode explicar por que uma dieta cetogênica com baixo teor de carboidratos e gorduras pode impedir o crescimento do tumor. Uma dieta cetogênica também suprime a insulina, que suprime a sinalização PI3K, uma importante via ontogenética. A dieta cetogênica também induz corpos cetônicos (produtos da transformação de lipídios em glicose) na corrente sanguínea. Os pesquisadores agora estão interessados %u200B%u200Bna possibilidade de que esses corpos cetônicos possam ter propriedades anticâncer.

Em um modelo de camundongo para câncer pancreático, Rabinowitz observou que uma dieta cetogênica por si só não afetou o crescimento do tumor. No entanto, o estudo mostrou que, se aumentar o estresse sobre os tumores, dando-lhes quimioterapia combinada com uma dieta cetogênica, o crescimento do tumor diminui substancialmente, além de dobrar a sobrevivência média. Talvez mais importante do que isso, há um aumento na sobrevida a longo prazo. Isso levou a um estudo randomizado com pacientes que receberam quimioterapia tripla para estudar se uma dieta cetogênica pode ajudar pacientes com câncer de pâncreas.

*André Murad é oncologista, pós-doutor em genética, professor da UFMG e pesquisador. É diretor-executivo na clínica integrada Personal Oncologia de Precisão e Personalizada e diretor Científico no Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão: GBOP. Exerce a especialidade há 30 anos, e é um estudioso do câncer, de suas causas (carcinogênese), dos fatores genéticos ligados à sua incidência e das medidas para preveni-lo e diagnosticá-lo precocemente.

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