Mapeamento genético permite descoberta de mutações ligadas a doenças graves e tratamento personalizado

Especial da revista 'Science' traz os avanços e os desafios do estudo da genética

por Roberta Machado 06/10/2015 15:00

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Desde o início do Projeto Genoma Humano, em 1990, o arranjo molecular por trás de traços fisiológicos e doenças está cada vez mais claro. Com isso, prevenir, e não remediar, tornou-se uma das marcas da medicina deste século. A busca é tratar com precisão determinada enfermidade a partir de fórmulas e terapias idealizadas especialmente para o arranjo genético particular. No entanto, ainda existem muitos desafios a serem superados. Sem se esquecer dos avanços nessa linha, uma edição especial da revista Science aponta quais são os principais obstáculos para se alcançar, nos próximos anos, a cura de males complexos e de difícil tratamento.

As técnicas de mapeamento genético e de sequenciamento do genoma humano são um triunfo tecnológico e científico. Centenas de milhares de mutações genéticas que afetam as células germinais — espermatozoides e óvulos — e são pano de fundo para doenças genéticas hereditárias foram mapeadas. Sabe-se, por exemplo, que a maioria das mutações da linha germinativa é herdada dos pais, especialmente dos mais velhos. Jay Shendure, pesquisador da Universidade de Washington, nos Estados Unidos, e um dos autores que publicou agora na Science, diz que há indício de que a idade paterna explica 95% das mutações hereditárias.

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Clique na imagem para ampliá-la e saiba mais (foto: CB / D.A Press)


Essas anomalias, chamadas mutações de novo, são vistas apenas nos bebês, não nos pais. Não são repassadas pelas mães porque mulheres nascem com todos os óvulos prontos. Os espermatozoides, por outro lado, são mais sujeitos a falhas de divisão por serem produzidos ao longo da vida do homem. Jay Shendure explica que a proporção de mutações de novo em regiões gênicas dos pais aumenta em 0,26% a cada ano. “Filhos de pais com 40 anos, por exemplo, carregam duas vezes mais mutações gênicas se comparados àqueles de pais com 20 anos”, diz o cientista.

Os efeitos da idade materna não costumam ser observados em mutações pontuais, mas em erros cromossômicos. Técnicas avançadas de manipulação embrionária poderiam barrar a transmissão de doenças hereditárias, como as degenerativas causadas por anomalias no DNA das mitocôndrias. Contudo, o assunto suscita debates éticos e políticos que, por enquanto, são empecilhos para o adiantamento dessas estratégias. No início do ano, por exemplo, a comunidade científica reagiu negativamente a cientistas chineses que anunciaram ter alterado embriões humanos. As críticas foram severas, mesmo quando eles asseguraram que os embriões não foram usados em fertilização in vitro.

Falhas celulares
Durante o envelhecimento, a pessoa realiza trilhões de divisões celulares. Células de tecidos do epitélio, por exemplo, se dividem durante toda a vida e até mesmo em fase terminal. Algumas delas, no entanto, dão errado: são as chamadas mutações somáticas. Estima-se que essas anomalias ocorrem até 25 mais nessas células do que nas germinais. E isso é muito correlacionado com o câncer, especialmente entre idosos. Para se ter uma ideia, o risco para tumores malignos antes dos 40 anos é de 2%, enquanto aos 80 chega a 50%.

Um dos cientistas a publicar na edição especial da Science, Peter Campbell diz que milhares de genomas propícios ao câncer foram sistematicamente sequenciados nos últimos cinco anos. “Mas ainda não conhecemos o número necessário de mutações que induz a um tumor”, diz o pesquisador do Wellcome Trust Sanger Institute e da Universidade de Cambridge, no Reino Unido. “É mais fácil identificar regiões com uma recorrência excessiva de mutações do que classificar uma certa mutação em um paciente. Isso é especialmente válido para tumores com grandes taxas de mutação e mudanças estruturais complexas, para os quais a detecção de eventos que o favoreçam continua a ser um grande desafio”, aponta.

Apesar disso, novas mutações relacionadas tanto ao aparecimento quanto à resposta do câncer a certas terapias são divulgadas diariamente. Uma das mais recentes, detalhadas na edição de quarta-feira da Nature Communications por pesquisadores da Universidade da Virginia (EUA), revela que neoplasias com duas mutações nos genes MCM8 e MCM9 respondem melhor a drogas de quimioterapia eficientes contra o câncer de mama provocado por mutações no gene BRCA1 e BRCA2. Uma dessas mutações está relacionada, inclusive, com a menopausa precoce.

Jay Shendure acredita que esses estudos colocam a ciência diante de grandes oportunidades, especialmente porque há avanços no que diz respeito à qualidade e ao custo do sequenciamento de DNA. “Prevemos que o número de mutações de novo da linha germinativa verificado em sequenciamentos completos de genoma crescerá exponencialmente nos próximos anos, nos permitindo identificar centenas de milhares de mutações desste tipo”, prevê.

Descontrole
O câncer ocorre quando uma célula anormal se multiplica descontroladamente. Em 1914, observações de anomalias cromossômicas de células cancerosas ofereceram os primeiros indícios do elo entre a mutação e a neoplasia. Posteriormente, descobriu-se que produtos químicos carcinogênicos favorecem a doença. Provas conclusivas apareceram quando fragmentos do DNA de células cancerosas foram introduzidos em células normais, provocando alterações malignas que puderam, enfim, ser identificadas. Assim, foram descobertos os primeiros oncogenes.


Desvendado também o passado
As técnicas avançadas de sequenciamento permitem que os cientistas busquem a origem de certas mutações em ancestrais longínquos, mais antigos do que a própria espécie humana. Com isso, podem remontar a rota que os Homo sapiens fizeram quando saíram da África. Um exemplo desse tipo de uso foi publicado em maio no American Journal of Human Genetics. Após analisar o genoma de 225 pessoas do Egito moderno e da Etiópia, Luca Pagani, pesquisador do Wellcome Trust Sanger Institute e da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, determinou que a rota que os antepassados utilizaram para chegar à Europa e à Ásia, há 60 mil anos, passou pelo Egito e pelo Sinai. Esses homens teriam usado o que é conhecido como o corredor do Levante, no Oriente Médio moderno. As datas do êxodo, contudo, variam muito, e alguns pesquisadores estimam que a migração pode ter ocorrido 130 mil anos atrás.

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